重回PD-1“出海”赛道的特瑞普利单抗(toripalimab)，即将迎来获批上市前的关键一步。

日前，Coherus BioSciences，Inc.(以下简称“Coherus”)发布2022年第四季度及全年业绩报告，其中指出，美国食品药品监督管理局(以下简称“FDA”)计划2023年第二季度对特瑞普利单抗中国生产基地进行必要的检查，这是FDA对该药物用于治疗鼻咽癌的生物制品许可证申请(Biologics License Application，以下简称“BLA”)审查程序的一部分。

特瑞普利单抗由君实生物(1877.HK、688180.SH)自主研发，其于2021年2月宣布与Coherus达成合作，由后者负责上述产品在美国、加拿大的开发和商业化。2021年3月，君实生物向FDA递交特瑞普利单抗上市申请，随后被要求进行一项质控流程变更。2022年7月，FDA重新受理特瑞普利单抗的上市申请，但在目标审评日期内(2022年12月23日)，FDA尚未能进行现场核查。

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据Coherus口径，FDA现已向其透露现场核查的计划日期(“planned dates”)，《中国经营报》记者就此向君实生物方面求证并确认，其证券部相关工作人员表示，将采访需求转达至公司公共关系部门予以回复，但截至记者发稿，对方未进行相关回应。同时，记者致函Coherus方面询问FDA现场核查细节，也未能得到答复。

在规则下“起舞”

审评延期3个月后，太平洋彼岸终于传来特瑞普利单抗“出海”的最新进展消息。

Coherus称，FDA将在今年第二季度对特瑞普利的中国生产基地进行现场核查，公司也计划在获得FDA批准后，直接在美国上市特瑞普利单抗。

此前，业内一直在等待特瑞普利单抗最新审评日期的到来。FDA原本将处方药用户付费法案(PDUFA)的目标审评日期拟定为2022年12月23日，即在该日期前确定是否同意特瑞普利单抗的上市申请。但截至这一日期，君实生物公告称，尚未收到FDA有关特瑞普利单抗BLA的审评结论函。

记者了解到，在对药品的有效性、安全性进行评估后，FDA在批准药物上市之前，还会对药品的生产管理体系进行评估，主要包括线上、现场评估两方面。

FDA早前表示，其于批准申请前须对君实生物的特瑞普利单抗生产基地进行现场核查，然而，受到新冠疫情(Covid-19)相关的旅行限制的持续影响，FDA在审评周期内无法进行现场核查。截至今年2月27日，根据君实生物披露，特瑞普利单抗的BLA仍在审评中。

事实上，这并非特瑞普利单抗“出海”遭遇的首次波折。

2021年2月1日，君实生物宣布与Coherus达成合作。根据许可与商业化协议，公司将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目(如执行)在美国和加拿大的独占许可，以及两个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权，并可获得合计最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款，其中Coherus将向公司一次性支付1.5亿美元首付款，款项不可退回。

根据此前公告，特瑞普利单抗(项目代码：JS001)是中国首个已批准上市的以PD-1为靶点的国产单抗药物。2020年9月，特瑞普利单抗用于治疗复发/转移性鼻咽癌获得FDA突破性疗法认定。此外，特瑞普利单抗获得FDA授予的1项快速通道认定(黏膜黑色素瘤)以及3项孤儿药资格认定(黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤)。2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，被纳入新版医保目录。

君实生物方面表示，上述合作是公司拓展全球商业化网络的重要一步，将加快特瑞普利单抗及公司其他产品在海外的临床开发和市场开拓，为美国和加拿大患者提供优质的治疗选择，预计将对公司的持续经营产生积极影响。

达成合作后的一个月，君实生物随即向FDA提交特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的BLA，该药物成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。

值得注意的是，由于特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌获得FDA突破性疗法认定，其BLA可向FDA滚动提交并获得滚动审评(Rolling Review，药企在申请新药上市许可时，可将申报文件分批次提交FDA进行审评，而无须等待申报文件全部完成后才向FDA提交申请)，此举可缩短新药的审评周期。

2021年11月，特瑞普利单抗2项适应症BLA获FDA受理，拟定的PDUFA目标审评日期为2022年4月。但就在2022年5月，君实生物方面披露，收到FDA回复信，要求其进行1项质控流程变更(对工厂生产和中控检测控制的变更)。君实生物计划与FDA直接会面，并重新提交该BLA.同时，在君实生物方面看来，上述质控流程变更“较容易完成”。

2022年7月，君实生物公告称，FDA受理公司重新提交的BLA申请，PDUFA目标审评日期为2022年12月23日。如获批准，Coherus计划于2023年第一季度在美国推出特瑞普利单抗。

今年2月，君实生物在接受投资者调研时表示，目前，公司已顺利完成FDA关于生产基地现场核查的线上部分。君实生物与Coherus正与监管机构保持密切沟通以尽快推进现场核查，且君实生物已做好充分准备工作以便随时接受FDA的现场核查，以期能够尽快推动特瑞普利单抗在美国实现商业化。

寻找“出海”优解

国产创新药“出海”道阻且长。与特瑞普利单抗同期向FDA递交上市申请的，还有另一国产创新PD-1抑制剂——由信达生物(1801.HK)和礼来(美国公司)合作研发的信迪利单抗。但就在2022年3月，信达生物公告称，FDA在回复函中表示已完成对信迪利单抗用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的BLA审查，但未能批准该项申请。

上述回复函中包括一项额外临床研究的建议，即建议信迪例单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。彼时，信达生物方面表示，正与礼来评估信迪利单抗在美国的下一步行动。但就在2022年底，信达生物宣布从礼来方面收回信迪利单抗在海外的权益。

无独有偶，2022年5月，和黄医药(0013.HK)收到来自FDA对其创新药索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请的“拒信”。FDA认为，“当前基于2项成功的中国III期研究以及1项美国桥接研究的数据包尚不足以支持上述药品现时于美国获批”，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验(MRCT)。

在新药研发和产业化领域拥有近30年经验的上海泽德曼医药科技有限公司CEO陈庚辉曾对记者表示，如今，中国的创新药水平持续提高，“出海”碰壁大多缘于经验不足。“安全和有效是两个关键标准。如何获得监管部门的认可，需要充分的沟通、熟悉游戏规则等。经验，是摔出来的。”

今年1月，FDA药物评价和研究中心(CDER)发布2022年新药年度报告(New Drug Therapy Approvals 2022)，其中显示，FDA在过去1年共批准37个创新药物上市，数量创近6年最低。在获批的创新药物中，有20个(54%)属于“first-in-class”(首创新药)，20个(54%)为罕见病用药。国产创新药方面，有2个产品获FDA批准上市，4个“碰壁”。

高特佳研究院于今年1月发布的研报指出，据其统计，近2年来，新药上市申请遭FDA拒绝的主要原因包括：临床获益不明确(即有效性不足)；安全性数据存疑(即药物毒副作用不耐受)；缺乏MRCT试验；药物生产记录及设施存在问题。

纵使国产创新药“出海”的前方并非总是“星辰大海”，但随着国内竞争趋向白热化，“出海”已成为部分药企打开市场的必经之路。

米内网数据显示，截至2023年2月28日，国内已上市的PD-(L)1抗体药物已达16款，其中，国产1类PD-(L)1抗体新药就有12款。根据米内网统计，截至2月18日，今年国产创新药已发生9起License-out(授权转让)交易，累计首付款高达4.69亿美元，总交易金额超50亿美元。其中，2月13日及14日，石药集团(1093.HK)、恒瑞医药(600276.SH)及和铂医药(2142.HK)分别达成旗下创新药产品“出海”的授权交易。

康橙投资数据显示，2022年，中国创新药License-out交易共发生44起，公开披露的交易金额达275.5亿美元，相比2021年的交易总额翻倍增长。西南研报分析指出：“License-out交易趋于火热，交易数量呈现爆发式增长，交易金额明显上升，在未来一段时间内，License-out将是国产创新药‘出海’的主流模式。”

（文章来源：中国经营网）

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